最近的一项研究表明，全球约有7000万人患有癫痫，每年约有240万人被诊断患有癫痫，其中约90%在发展中国家。作为世界上最大的发展中国家，中国约有900万癫痫患者。根据国际抗癫痫联盟(ILAE)的最新定义，耐药性癫痫是指患者耐受并根据患者癫痫发作情况正确选择的两种或两种以上抗癫痫治疗方案失败(无论单药还是多药联合治疗)。在众多癫痫患者中，约有25%的患者出现耐药性癫痫。耐药性癫痫治疗困难，发作频繁，易出现癫痫持续状态，给患者及其家庭带来沉重的经济负担。同时，其高死亡率和致残率也严重降低了患者的社会和生活质量。本文主要综述耐药性癫痫的治疗进展。

1.药物治疗

单一药物疗法被认为是治疗癫痫的金标准。然而，随着越来越多新的作用机制和相互作用更少的药物的出现，越来越多的研究转向了耐药性癫痫联合治疗领域。完全有可能联合用药会相互拮抗，导致疗效下降，或者随着疗效的增加，出现更多的副作用。只有当两种或两种以上的药物联合使用，提供了比标准计量的单一药物更好的疗效，并且没有比单一药物带来更多的副作用，才会认为这种联合方案是有益的，同时也要考虑药物负荷剂量、经济成本、长期毒副作用等问题。表1显示了一些可能有益或不推荐的抗癫痫药物组合。

2.手术治疗

目前，大约有5%的患者可以通过手术治疗耐药性癫痫。一旦确诊为耐药性癫痫，应尽早评估是否可以手术治疗。目前常用的手术方法和适应类型如下。病灶切除:①颞叶癫痫和海马硬化性癫痫:可选择前颞叶切除和选择性杏仁核海马切除。约2/3的患者远期效果优于药物治疗，研究表明这种手术不会引起神经心理疾病。手术越早，效果越好。②新皮层单纯局灶性癫痫:这类患者可直接采用大脑皮层切除术切除病灶区。

如果脑内有明显的占位性病变引起的结构改变，可以通过MRI确定病变部位。如果确定病变是癫痫的责任性病变，可以直接切除病变部位及其癫痫病灶。这种手术越来越多地应用于位于大脑皮层非功能区的致痫灶。③半球综合征:主要包括半脑畸形、stage-Weber综合征、Rasmussen综合征等。这类患者的癫痫灶主要散在一侧半球，对侧半球功能相对健全。约60% ~ 80%的患者术后可获得满意的效果。

非切除或切断手术:①膜下多横断术:该手术适用于癫痫发作时癫痫病灶位于或涉及脑多个重要功能区的患者，常用于Landau—Kleffner综合征。手术的原理是切断软脑膜下神经元的横纤维，阻断传播性同步放电。约60%的Landau-Kleffner综合征患者术后无癫痫发作，但有研究指出，没有明确证据表明手术患者在后期神经功能恢复方面优于非手术患者。②胼胝体切断术:胼胝体作为最大的关节纤维，约有2亿条纤维在大脑半球之间形成一个致密的板。研究发现，癫痫可以通过这种纤维从患侧向健侧放电。所以切断这种纤维可以减轻全身的强直性痉挛、重度痉挛等。，但术后并发症严重，主要包括急性离断综合征、裂脑综合征和感觉分离。

3.伽玛刀放射外科

伽玛刀可以通过施加高剂量的辐射(放射性钴发出的γ粒子)破坏小的脑组织，靶区周围的组织受到低剂量的照射，几乎没有不良影响。利用三维几何定向，将脑内致痫灶和病变组织定位为靶点，利用射线进行一次性大剂量聚焦照射，使其产生病灶坏死或功能改变，从而达到治疗癫痫的目的。目前常用于内侧颞叶癫痫、下丘脑错构瘤、海绵状血管瘤等能准确定位致痫灶的相关癫痫。

4.神经电刺激

4.1迷走神经刺激

在耐药性癫痫中，有相当一部分患者因为无法定位致痫灶或存在多个致痫灶而导致手术效果不佳。近年来，人们发现迷走神经刺激(VNS)可以在不精确定位癫痫病灶的情况下，通过刺激迷走神经来减少癫痫发作次数，甚至完全控制部分患者的癫痫发作，这给无法手术的患者带来了新的希望。研究表明，VNS患者的癫痫发作频率在10个月内下降了44.6%，在第一年内平均下降了51%，约4.6%的患者没有发作。提示VNS控制癫痫发作的机制可能与迷走神经对机体的免疫调节有关，但目前尚不清楚。

4.2外部三叉神经电刺激

三叉神经电刺激(TNS)治疗顽固性癫痫的安全性和有效性尚不清楚。DeGiorgio等人的最新研究表明，40.5%的患者在18周内癫痫发作频率降低了50%，且耐受性良好，证实了TNS的安全性和有效性。目前，该技术已在欧盟获得批准，用于9岁儿童和成人，作为耐药性癫痫的辅助治疗。

4.3脑深部电刺激

脑深部电刺激(DBS)是在大脑特定部位植入刺激电极，以特定的电刺激频率、强度和持续时间改变神经组织的兴奋性，从而达到治疗癫痫的目的。刺激主要针对小脑、丘脑、丘脑底核、尾状核、黑质。刺激方式分为开环电刺激和闭环电刺激。相对于以往开环刺激模式不能改变刺激参数，不能根据患者脑神经组织状态的实时变化进行治疗，副作用较大，新兴的闭环刺激模式可以根据患者脑电信号的实时变化来决定是否输出刺激，从而避免患者的正常刺激，减少副作用。Neurspace公司的RNS神经电刺激系统是目前比较成熟的设备。研究表明，在接受手术的245名患者中，16%的患者没有癫痫发作，60%的患者癫痫发作频率减少50%或更多，84%的患者癫痫发作频率减少，这大大提高了患者的生活质量。虽然RNS价格昂贵，需要复杂的开颅安装，但仍是未来的研究方向。

5.生酮饮食

生酮饮食是指患者通过食用脂肪/(蛋白质+糖)重量比为4: 1的食物来控制癫痫发作。其机制是生酮饮食促进谷氨酰胺(7-氨基丁酸，前抑制性神经递质)的合成，其结构类似于GABA，引起神经元兴奋性和可塑性的变化，产生抗癫痫作用。这种疗法特别适合儿童。半数以上的癫痫患儿发作频率降低50%以上。对于Lennox-Gastaut综合征患者，生酮饮食可以减少肌阵挛和矢状张力性癫痫发作，高达16%的患者在生酮饮食治疗后没有癫痫发作。

6.干细胞疗法

神经干细胞移植是目前的研究热点。有学者对耐药性神经干细胞移植治疗癫痫大鼠海马切除后的替代疗法进行了研究，并证实了其可行性。DaCosta等人通过向病灶动脉注射自体骨髓单核细胞，对20名颞叶耐药癫痫和海马硬化的志愿者进行了治疗研究。结果显示，无严重并发症和临床不良事件，患者记忆和认知功能均有一定程度的改善。我们期待未来更多大规模、多中心的临床研究。

虽然近年来对耐药性癫痫的治疗取得了一些进展，但耐药性癫痫的病因和发病机制尚未完全阐明。各种新型抗癫痫药物及其联合用药的疗效和安全性有待进一步研究。展望未来神经生理学和分子药理学的发展，可以进一步明确耐药癫痫的病因、基因和发病机制，开发出更多高质量的药物，为耐药癫痫患者带来早日治愈的希望。